Основным направлением исследований лаборатории органического синтеза природных соединений Тихоокеанского института биоорганической химии Дальневосточного отделения Российской академии наук является синтез низкомолекулярных биорегуляторов и родственных им соединений. Под низкомолекулярными биорегуляторами подразумеваются природные соединения растительного, животного и микробного происхождения, играющие важную роль в процессах жизнедеятельности тех биологических объектов, из которых они выделены. Молекулярная масса этих соединений не превышает, как правило, 1200 углеродных единиц.
    Чем вызвана необходимость проведения таких исследований ? Здесь есть несколько причин.
     Во-первых, логика развития современной медицины требует постоянного внедрения в практику новых поколений лекарственных препаратов, превосходящих по своим свойствам, а именно, по эффективности действия, более низкой токсичности и по уменьшению побочных эффектов, используемые в медицине лекарственные препараты. Эта тенденция обусловлена быстрым привыканием многих болезнетворных микробов к широкоприменяемым препаратам и выработкой ими антибиотикоустойчивых штаммов.
Во-вторых, только органический синтез дает возможность создания высокоэффективного и целенаправленного лекарственного препарата. Действительно, более 95% используемых в современной медицине лекарств имеют искусственное, то есть синтетическое происхождение. Многие из природных соединений обладают высокой и часто уникальной биологической активностью, но, в то же время, являясь прекрасным прототипом необходимого лекарства, они даже в малых дозах проявляют высокую токсичность и вызывают нежелательные побочные эффекты. Снизить эти отрицательные свойства, не потеряв при этом эффективности действия, удается в большинстве случаев путем синтеза большого числа аналогов конкретного природного соединения и последующего их пропускания через сито разнообразных биологических испытаний как на неживых биомоделях (in vitro),так и на животных (in vivo) и, в завершение, на человеке. Статистика такова, что лишь одно из 10000 исследованных веществ попадает в практику медицины.
В-третьих, в ходе синтетических исследований решается важная для современной химии лекарственных веществ проблема, а именно, проблема доступности перспективных природных веществ для широких фармакологических испытаний. Ведь в большинстве природных объектов процентное содержание низкомолекулярных метаболитов в единице массы объекта очень низкое, а выделение их в чистом виде является часто довольно сложной задачей. Помимо этого, многие из биообъектов, особенно морского происхождения, труднодоступны для промышленного сбора, и, вообще, выделение биорегуляторов из природного сырья связано с решением серьезной экологической проблемы, если только это не легковозобновляемое растительное сырье. Лишь в этом случае острота экологической проблемы либо резко снижается, либо исчезает совсем.
Основным критерием, которым мы руководствуемся при разработке синтезов природных соединений и их аналогов, является общая эффективность синтеза (достаточно высокий суммарный выход продукта) и доступность исходных веществ и реагентов, что, само по себе, представляет сложную синтетическую проблему.
      Синтезированные в лаборатории низкомолекулярные биорегуляторы и родственные им соединения относятся к разным классам органических соединений и представляют в большинстве случаев значительный интерес для медицины в качестве перспективных лекарственных средств различного назначения. Среди метаболитов растительного происхождения это, прежде всего, эфиры (гликозиды) тетрациклических тритерпеновых спиртов даммаранового ряда. Именно эти соединения обуславливают специфическую биологическую активность экстрактов и других лекарственных препаратов, полученных из легендарного растения Дальнего Востока – женьшеня (Panax ginseng). Синтезировано несколько природных гликозидов женьшеня, а также большой ряд родственных им соединений, что создает хорошую базу для изучения тонких механизмов действия  этих уникальных неспецифических биостимуляторов.
     Вторым классом биорегуляторов растительного происхождения являются пигменты дальневосточного растения воробейника краснокорневого (Lithospermum erythrorhizon) из семейства бурачниковых (Boraginaceae) - шиконин 1 и родственные ему пигменты. Рацемический шиконин (шикалкин) был получен из легкодоступного нафтазарина с суммарным выходом 3,5%, что в два раза выше, чем в лучшем из известных его синтезов. Осуществлены также синтезы четырех природных пигментов этого ряда (алканнана, дигидрошиконина, лактоноалканнина и шикизарина), а также пяти неприродных аналогов (изошиконина I, изошиконина II, изодигидрошиконина, изодезоксишиконина и изоалканнана) с суммарными выходами от 5 до 28%. Синтез этих пигментов имеет большое практическое значение, поскольку все они (и, прежде всего широкоиспользуемый в народной медицине стран Юго-Восточной Азии шиконин) являются высокоэффективными антимикробными и противоопухолевыми агентами. Они оказывают также сильновыраженное противовоспалительное действие и активно стимулируют процессы регенерации тканей и ранозаживление после тяжелых механических, термических и химических поражений.
    Синтез биорегуляторов животного происхождения может быть представлен таким пигментом морских ежей из прибрежной зоны Дальневосточных морей, как эхинохром 2 и другие родственные ему метаболиты. Он получен в шесть стадий из товарного гидрохинона с суммарным выходом 25%. Эхинохром обладает высокой антиоксидантной активностью, и это качество позволило создать на его основе один из самых эффективных современных препаратов для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца (название препарата "гистохром"). Эхинохром нашел также применение в офтальмологии для эффективного лечения различных поражений тканей глаза и катаракты.
     Осуществлен также синтез двух природных пигментов этого ряда (спинохром D и спинохром E) и более двух десятков неприродных аналогов, среди которых обнаружены вещества с меньшей, чем у эхинохрома, токсичностью и более высокой кардиотропной активностью.
    В последние годы в лаборатории осуществлен синтез ряда метаболитов, выделенных из морских организмов, которые представляют значительный интерес для создания на их основе нового поколения высокоэффективных противоопухолевых лекарственных средств. Среди них веронгиахинол 3 - метаболит губок семейства Verongidae (Aplysinidae) и семь родственных ему соединений, из которых четыре являются природными; поликарпин 4 - метаболит асцидии Polycarpa aurata и десять неприродных его аналогов и фаскаплизин 5 - метаболит губки Fascaplysinopsis sp. и два его тетрациклических аналога.
    Все эти соединения проявляют высокую противоопухолевую активность по отношению к различным видам опухолевых клеток, о чем уже сообщалось в литературе. Наиболее обстоятельно изучено противоопухолевое действие поликарпина 4 и его аналогов. Исследованиями, проведенными в Национальном институте рака (Бетесда, США) показано их высокое цитотоксическое действие in vitro в отношении 65-70 линий таких опухолевых клеток человека, как лейкемия, меланома, рак легкого, прямой кишки, яичников, надпочечников, простаты, молочной железы и центральной нервной системы. Начаты исследования эффектов этих соединений in vivo.
    Наконец, синтез метаболитов микробного происхождения может быть представлен такими соединениями, как метилспиназарин 6 - метаболит грибов рода Fusarium, запатентованный в Японии как эффективное средство для лечения гипертонии и некоторых психических заболеваний, нафтгеранин A 7 и нафтерпин 8 - метаболиты грибов рода Streptomyces, проявляющих высокую антимикробную и цитотоксическую активность.
 
    Помимо направленного синтеза упомянутых выше природных соединений и их аналогов в лаборатории проводятся широкие исследования по изучению их химических и физико-химических свойств.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Горшков Б.А., Шестак О.П., Горшкова И.А., Макарьева Т.Н., Новиков В.Л., Стоник В.А. Синтез и изучение ингибирующего действия веронгиахинола и родственных соединений на Na+,K+-АТФазу мозга крыс.// Химия природ. соедин. 1992. № 1. С. 149-151.
2. Новиков В.Л., Баланёва Н.Н., Моисеенков А.М., Еляков Г.Б. Синтез шикалкина и родственных ему соединений.// Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 8. С. 1901-1910.
3. Tchizhova A.Y., Anufriev V.P., Denisenko V.A., Novikov V.L. Synthesis of (?)-ploiariquinones A and B.// J.Nat.Prod., 1995, 58, 1772-1775.
4. Radchenko O.S., Novikov V.L., Willis R.H., Murphy P.T., Elyakov G.B. Synthesis of Polycarpine, a Cytotoxic Sulfur-Containing Alkaloid from the Ascidian Polycarpa Aurata, and Related Compounds.// Tetrahedron Lett., 1997, 38, 3581-3584.
5. Radchenko O.S., Novikov V.L., Elyakov G.B. A Simple and Practical Approach to the Synthesis of the Marine Sponge Pigment Fascaplysin and Related Compounds.// Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5339-5342.
6. Anufriev V.P., Novikov V.L., Maximov O.B., Elyakov G.B., Levitsky D.O., Lebedev A.V., Sadretdinov S.M., Shvilkin A.V., Afonskaya N.I., Ruda M.Y., Cherpachenko N.M. Synthesis of Some Hydroxynaphthazarins and Their Cardioprotective Effects under Ischemia-Reperfusion in vivo.// Bioorg.Med.Chem.Lett., 1998, 8, 587-592.
 
   НОВИКОВ  Вячеслав Леонидович, ведущий научный сотрудник, к.х.н., Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН.
Факс: (7-4232) 314-050.
E-mail: radch@piboc.marine.su
Телефон:( 7-4232) 321-071